新冠感染后康复者中有一部分会持续出现生理、心理或认知方面的症状，即长期新冠后遗症（PASC），已构成了重大的全球健康挑战，但其病理生理学尚不清楚，迄今为止尚未发现有效的治疗方法，迫切需要更深入地了解不同患者亚群中发生机制。
2023年10月，宾夕法尼亚大学的研究人员在国际顶尖学术期刊Cell期刊发表了题为“Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection”的研究论文。这项研究表明，新冠病毒的急性后遗症与神经递质血清素（又称五羟色胺（5-HT），一种色氨酸代谢产物）的减少有关，并揭示了感染新冠病毒后持续炎症导致长期神经系统症状的机制。这些发现为与长期COVID病毒持续存在相关的神经认知症状提供了可能的解释，也为其它病毒后综合征研究提供了方向。
技术路线图
研究结果
● 低血清素水平是PASC的代谢特征
纳入不同疾病状态的COVID-19受试者，采用靶向代谢组学对受试者血浆进行分析，发现在急性COVID-19期间变化最强烈的代谢物是氨基酸及其衍生物；COVID-19急性PASC患者的血清素水平显著降低。随后纳入了33名非SARS-CoV-2全身性病毒感染患者，发现患者血浆中同样存在低血清素水平的情况，表明低血清素水平可能是全身性病毒感染的更普遍特征。
图1. PASC患者体内缺乏血清素
●病毒性炎症降低血浆中血清素水平
进一步探究急性感染和长新冠期间血清素下降的分子机制，通过建立不同病毒感染的小鼠模型，发现血清素水平的减少是新冠病毒、SARS-CoV-2和水泡性口炎病毒的普遍特征。
此外，还观察到PASC患者中I型干扰素持续升高，且还发现通过抑制干扰素α受体（IFNAR）可防止poly（I:C）（可重建病毒诱导的炎症）诱导的血清素减少，poly（I:C）受体—TLR3或ISG诱导STAT1基因缺陷的小鼠对poly（I:C）诱导的血清素水平也具有抗性。这些发现表明，病毒性炎症可导致血清素耗竭。
图2. 病毒性炎症导致血清素缺乏
● 病毒炎症阻断肠道色氨酸的摄取
大部分循环血清产生于胃肠道，由肠色素细胞中的膳食色氨酸合成。研究发现PASC患者和病毒炎症小鼠模型中的色氨酸水平均有所降低，说明色氨酸可用性降低可能通过底物限制导致血清素减少。
继续探究肠道氨基酸导致色氨酸缺乏和血清素消耗的可能原因。转录组测序发现经poly（I:C）处理的小鼠肠道基因表达发生了强烈变化，大多数上调基因归属于病毒识别和炎症途径，关键氨基酸吸收基因表达下调，并得到了RT-qPCR验证。
图3. 病毒性炎症阻断肠道色氨酸的吸收
使用小鼠和肠道类器官重建poly（I:C）诱导的信号通路，发现色氨酸提取基因由TLR3介导的Ace2和Slc6a19表达显著下调。来自SARS-CoV-2感染的人肠道组织中也存在病毒RNA，且ACE2和SLC6A19的转录在人体肠道类器官中有很强的抑制作用。
图4. 病毒性炎症诱导肠道基因表达改变的机制
进一步评估病毒炎症期间氨基酸摄取基因上皮表达降低的后果。发现模型小鼠血浆中的中性氨基酸浓度显著降低，ACE2的缺失会导致色氨酸水平逐步降低。运用同位素示踪进一步证实了循环色氨酸来源于口服色氨酸，说明poly（I:C）处理阻止了对色氨酸的吸收，但绕过肠道吸收补充色氨酸可增加Poly（I:C）处理后小鼠的血清素水平。整体表明病毒诱导的炎症会损害肠道色氨酸的摄取，从而导致全身血清素耗竭。
图5. 病毒性炎症抑制肠道氨基酸的吸收
●病毒性炎症损害血清素的储存
研究表明，急性VSV感染、慢性LCMV感染和poly（I:C）注射后均会导致血小板显著下降。进一步探究发现病毒性炎症驱动血小板过度活化，经TLR3-IFN-STAT1信号转导来导致血小板减少，最终致全身血清素运输受损。此外，在病毒炎症期间，介导血清素周转的单胺氧化酶（MAO-A）的肠道转录水平及血清素降解产物—5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）水平增加，表明血清素周转增强。
图6. 病毒性炎症会损害血清素的储存
●血清素的减少损害迷走神经信号传导和记忆功能
最后探讨外周血清素耗竭对PASC个体的影响。基于PASC患者神经认知表现障碍的症状，发现poly（I:C）处理和血小板降低都会损害记忆功能，而使用选择性血清素再摄取抑制剂（SSRI）和补充色氨酸可恢复小鼠的正常认知能力，表明血清素减少与普遍的神经认知表现之间存在关联。
短期记忆的获得是由海马体驱动的，COVID-19患者的海马体活动减少，但大脑中的血清素水平却不受病毒炎症的影响，表明血清素的外周减少是导致认知障碍的原因，而使用5-羟色胺前体—5-羟基色氨酸（5-HTP）恢复外周血清素水平可挽救经模型小鼠的认知能力。体外系统中，迷走神经对血清素的治疗反应强烈，整体揭示了血清素的减少会抑制迷走神经信号传导，从而损害认知功能。
图7. 血清素减少会损害迷走神经信号和记忆功能
研究结论
该研究以靶向代谢组学发现的血清素为切入点，通过一系列体内外实验发现病毒性炎症会通过三种机制减少血清素：减少肠道对血清素前体色氨酸的吸收；血小板过度激活和减少来影响血清素的储存；单胺氧化酶（MAO-A）介导的血清素周转增强。此外还发现外周血清素的减少会损害迷走神经信号传导和记忆功能。该研究创新性地为新冠后遗症（PASC）中与病毒持续存在相关的神经认知症状提供了一个可能的解释，也为PASC的诊断和治疗提供了一定的方向。
参考文献
Wong AC, Devason AS, Umana IC, et al. Serotonin reduction in post-acute sequelae of viral infection. Cell. 2023
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