自 1970 年报道格陵兰爱斯基摩人n-3 多不饱和脂肪酸（PUFA）家族与急性心肌梗塞风险呈负相关以来，该家族一直受到研究者的广泛关注。该家族中的 PUFA 包括植物来源的18-碳α-亚麻酸（ALA）以及20-22碳长链（LC，主要来源于海鲜）二十碳五烯酸（EPA）、二十二碳五烯酸（DPA）和二十二碳六烯酸（DHA），但n-3脂肪酸对健康的影响一直存在争议。由美国南达科他州大学William S. Harris所在的The Fatty Acids and Outcomes Research Consortium（FORCE）联盟采用17项前瞻性队列研究的数据荟萃分析血液中n-3脂肪酸水平与全因死亡风险之间的关联，同时考查了与 CVD、癌症和所有其他原因导致的死亡率的关联，相关研究成果发表于《Nature Communications》。
前瞻性队列人群
荟萃分析包括42,466名受试者的循环n-3多不饱和脂肪酸测量数据，其中15720人(37%）在随访期间死亡(表1）。基线时，平均年龄为65岁(队列的平均年龄范围为50 – 81岁），55%为女性(队列范围为0-100%），中位随访时间为16年(队列范围为5-32年）。其中，白人占比为87%，总体来说，约30%的死亡归因于心血管疾病，30%的死亡归因于癌症，其余39%是其他原因。
总死亡率
比较第一个和第五个五分位数（即大约第 90 个和第 10 个百分位数）的中位数，较高的EPA、DPA、DHA 和 EPA + DHA 水平与 9%-13% 的全因死亡率风险降低相关（表2）。EPA + DHA总死亡率的风险系数（HRs）为0.87（95% CI:0.83-0.90）（图1），相比之下，ALA 与全因死亡率无显著相关性。
Fig1. 对EPA和DHA的总死亡率进行调整后的HR
在对相关风险因素进行多变量调整后比较上下五分位数，发现EPA、DPA、DHA 和 EPA + DHA 的最高五分位数与最低五分位数相比，所有原因导致的死亡风险显著降低（15-18%，p < 0.003）（表 3）。除了 EPA非线性外，DPA、DHA 和 EPA + DHA呈线性负相关（图 2）。EPA 与死亡率的关系在较低水平时最为显著，而在较高水平上趋于平稳，而ALA 与总死亡率无显著相关性。
Fig2. 循环长链n-3多不饱和脂肪酸水平与全因死亡率的相关性
特定原因死亡率
比较第 90 个百分位数和第 10 个百分位数，每种 LC n-3 PUFA 都与较低的 CVD、癌症和其他原因导致的死亡风险显著相关 [DHA和癌症死亡率除外，HR 0.93（0.86-1.00）]（表2）。ALA 与任何特定原因的死亡率均无显著相关性。EPA、DHA 和 EPA + DHA 与 CVD 死亡呈负相关，EPA 和 DPA 与癌症死亡呈负相关，并且每种 LC n-3 PUFA 与其他死亡呈负相关。比较上下五分位数，EPA、DPA、DHA 和 EPA + DHA 均与 CVD、癌症和其他死亡率显著负相关（表 3）。
小结
在这项17 个队列个体水平数据的荟萃分析中，LC n-3 PUFA 水平与全因死亡、CVD、癌症和其他原因导致的死亡风险呈负相关。在控制其他主要风险因素（年龄、收入、婚姻状况、吸烟、高脂血症、高血压等）后，LC n-3 PUFA（除ALA）最高和最低五分位数的总死亡率风险相比降低了约 15-18%。LC n-3 PUFA 的较高循环水平可能有益地影响不同的细胞系统进而有助于降低死亡风险，更高水平的LC n-3 PUFAs则可能有利于减缓衰老过程，海产中较高的 n-3 PUFA循环水平与过早死亡风险较低有关，如每天提供 840 毫克 EPA + DHA 可显著降低摄入较少鱼类的人群发生主要心血管事件和心肌梗塞的风险。
研究局限与展望
• 研究纳入人群多数是白人，该结果对其他种族/民族的普适性需要进一步去验证；
• 由于分析方法的限制，在相同的脂质部分内也未标准化，并且在多个部分中测量n-3 PUFA 水平，本研究是基于特定群组的 n-3 PUFA 百分位数，而非每个部分中总脂肪酸的绝对百分比，由于 FA 水平报告为每个脂质隔室中总 FA 的百分比，因此一种 FA 的水平可能会影响另一种 FA 的水平；
• 较高的 LC n-3 PUFA 水平可能仅是健康生活方式的标志或者其中的一个因素，脂肪酸本身很可能不会在延缓死亡方面发挥任何生理作用，而饮食/运动/不吸烟等其他健康行为或内源性代谢过程或将直接延缓衰老；
• 不同队列、不同实验室仪器、不同实验操作人员等采用可标准化的高灵敏质谱定量方法获得脂肪酸绝对浓度或将为疾病的风险预测和早期预警提供更为直接的数据支持。
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参考文献
William S. Harris, Dariush Mozaffarian 19 & The Fatty Acids and OutcomesResearch Consortium（FORCE）, et al. The Blood n-3 fatty acid levels and total and causespecific mortality from 17 prospective studies. Nature communications（2021）12:2329. https://doi.org/10.1038/s41467-021-22370-2.
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