A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters
期 刊 名： Cell Proliferation, IF=4.94
研究对象：叙利亚金仓鼠NAFLD模型、胆汁酸谱
技术平台：UPLC-MS/MS、qRT-PCR等
合作单位：中国医学科学院、耶鲁大学等
发表时间：2018.12.20
摘 要：
通过阻断回肠顶端Na+依赖的胆盐转运体（ASBT/SLC10A2）来调控胆汁酸（BA）稳态，可能对非酒精性脂肪肝（NAFLD）具有一定治疗作用。研究人员开发了一种新型ASBT抑制剂，N-(3,4-o-二氯苯基) - 2-(3-三氟甲氧基)苯甲酰胺衍生物（命名为IMB17-15），并研究了其治疗作用及分子机制。采用高脂肪饮食（HFD）诱导叙利亚金仓鼠NAFLD模型，400 mg/kg IMB17-15灌胃21天，收集血清、肝脏和粪便样本进行分析，并建立了IMB17-15的血浆浓度-时间谱。分别用含IMB17-15和不含IMB17-15的油酸（OA）处理人肝细胞系HL-7702，利用Western blot和RT- PCR技术研究IMB17-15的分子机制。研究发现IMB17-15抑制ASBT，随后抑制回肠法尼醇X受体（FXR）和FXR激活的成纤维细胞生长因子15/19 (FGF15/19)的表达，从而降低了肝磷酸化细胞外调节蛋白激酶（ERK）和c-Jun N末端激酶（JNK）水平，并上调了胆固醇7α-羟化酶的活性。此外，IMB17-15刺激单磷酸腺苷酸（AMP）激活的蛋白激酶（AMPKα）磷酸化并增强过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）的表达，从而通过不依赖ASBT的机制促进甘油三酯（TG）氧化和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-c）的代谢。综上，这种新型ASBT抑制剂IMB17-15可通过调控胆汁酸和脂质稳态来保护仓鼠免受HFD诱导的NFALD。IMB17 - 15还可以减少人肝细胞系的脂质沉积，表明它可能对NAFLD患者有治疗作用。
关键词：ASBT 抑制剂；NAFLD；CYP7A1；AMPKα；PPARα
参考文献
MX Ge et al. A novel ASBT inhibitor, IMB17-15, repressed nonalcoholic fatty liver disease development in high-fat diet-fed Syrian golden hamsters. Acta Pharmacologica Sinica (2018) 0:1–13; https://doi.org/10.1038/s41401-018-0195-3.
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